2025年12月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了正大天晴自主研发的全球首款CDK2/4/6抑制剂（CDK2/4/6i）库莫西利胶囊（商标名：赛坦欣?）上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。该适应症的获批主要基于CULMINATE-1研究，显示库莫西利联合氟维司群较氟维司群取得了显著的中位无进展生存期（PFS）改善，为16.62个月vs 7.46个月，大幅降低了HR+/HER2-晚期乳腺癌疾病进展或死亡风险。库莫西利为临床带来了全新机制的治疗选择，此次率先在中国上市展示了我国民族药企世界一流水平的研发能力，推动我国乳腺癌治疗走向世界前沿。
编者按：2025年12月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了正大天晴自主研发的全球首款CDK2/4/6抑制剂（CDK2/4/6i）库莫西利胶囊（商标名：赛坦欣®）上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。该适应症的获批主要基于CULMINATE-1研究，显示库莫西利联合氟维司群较氟维司群取得了显著的中位无进展生存期（PFS）改善，为16.62个月vs 7.46个月，大幅降低了HR+/HER2-晚期乳腺癌疾病进展或死亡风险。库莫西利为临床带来了全新机制的治疗选择，此次率先在中国上市展示了我国民族药企世界一流水平的研发能力，推动我国乳腺癌治疗走向世界前沿。
全球首款，库莫西利开启HR+乳腺癌CDK新时代
乳腺癌是我国女性第二高发癌种，年新发35.72万例，其中HR+乳腺癌是最主要的亚型，约占70%，带来了极大疾病和临床诊疗负担[1，2]。内分泌治疗是HR+乳腺癌最常见的治疗手段，但有20%的患者存在原发耐药，另有30%~40%患者会因为继发耐药而病情进展，是临床不得不面对的问题[3]。对于晚期HR+乳腺癌，国内外指南目前均推荐CDK4/6i作为治疗选择，而CDK4/6i本身的耐药问题、骨髓抑制问题也亟待解决。因此，开发全新机制的治疗药物，以更安全、高效的手段优化现有治疗策略，是解决上述问题的重要方向。
NMPA批准库莫西利上市截图
2025年12月9日，NMPA正式批准了正大天晴自主研发的1类创新药——全球首款CDK2/4/6i库莫西利胶囊（商标名：赛坦欣®）上市，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。作为一款全新机制的口服CDK2/4/6抑制剂，库莫西利对CDK2、CDK4、CDK6激酶均有不同程度的抑制效果，且对CDK4激酶具有较强的选择性抑制能力，不仅能够从机制到临床延缓传统CDK4/6i的耐药问题，还能减轻骨髓抑制作用，可有效满足临床需求，定义了HR+乳腺癌治疗新标准。
新里程碑，CULMINATE-1研究力证库莫西利卓越疗效及安全性保障
库莫西利此次获批主要基于CULMINATE-1研究。此项随机、双盲、平行对照的Ⅲ期由中国人民解放军总医院江泽飞教授和江苏省人民医院殷咏梅教授共同领衔，覆盖全国21家中心，主要研究结果在2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会重磅披露，引发了热烈反响[4]。
该研究主要纳入我国内分泌经治后进展、且接受不超过1线化疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2:1随机分组，分别予以库莫西利联合氟维司群（n=194）或安慰剂联合氟维司群（n=99），主要终点为研究者（INV）评估的PFS，次要终点为独立影像（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）。
CULMINATE-1研究设计
该研究两组患者基线水平分配平衡，平均年龄53岁，约42%处于绝经前或围绝经期，约59%存在内脏转移，34%.54%~41.41%存在≥3个转移灶累及器官，约21%既往内分泌治疗不敏感，约23%接受过解救化疗。中位随访13.77个月显示，库莫西利联合氟维司群组INV评估的mPFS为16.62个月，较氟维司群组的7.46个月显著延长9.16个月，疾病进展或死亡风险降低64%（HR=0.36，P＜0.0001）；IRC评估的mPFS获益也十分显著，为未达到vs 10.35个月（HR=0.42，P<0.0001），兼具统计学与临床双重意义。
INV评估的PFS
PFS亚组分析显示，绝大多数亚组均可从库莫西利联合方案中获益，包括PR阴性（HR=0.33）、内脏转移（HR=0.45）、肝转移（HR=0.49）、既往内分泌治疗不敏感（HR=0.39）、HER2低表达（HR=0.31）等传统治疗预后较差人群。
PFS亚组分析
在缓解深度方面，库莫西利联合氟维司群组较氟维司群组实现有效提升，ITT人群确认的ORR显著提高，为40.21%vs 12.12%（P<0.0001），也是同类研究中该数值唯一超过40%的药物，让更多患者实现了疾病的缓解。
在安全性方面，库莫西利联合氟维司群组治疗相关不良事件（TRAEs）多为1-2级，主要≥3级治疗期间不良事件（TEAE）为中性粒细胞降低，发生率仅为24.74%；贫血（10.82%）；腹泻（7.22%）；未见因不良事件导致的治疗终止，较传统CDK4/6i具有更低的骨髓抑制风险，为长期治疗的依从性提供了有效保障。
安全性表现
CULMINATE-1研究从临床层面证实了库莫西利在内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效获益，并在现有的CDK4/6i基础上进一步优化了安全性表现，为临床带来了兼具疗效及安全性保障的治疗选择。
寻本溯源，库莫西利临床获益源于机制优势
细胞周期素依赖性蛋白激酶（CDKs）是细胞周期调控机制的核心部分，主要功能包括两部分：调控细胞周期，调节DNA转录。其中细胞周期相关的CDK包括CDK1、2、4、6；转录相关的CDK包括CDK7、8、9、10、11、12。CDK4和CDK6是细胞分裂开始的“启动键”，CDK4/6-cyclinD复合物激酶促进RB蛋白磷酸化，进而增强E2F功能，从而促进CDK2的活化，CDK2活化后则进一步通过Rb-2F轴增强E2F的功能，该正反馈作用不断加强，确保条件合适后推动细胞进入复制阶段，因此决定了CDK2控制细胞从G1期到S期转变的“最终确认键”地位[5，6]。传统的CDK4/6i能够阻断CDK4/6-cyclin D复合物激酶活性，进而阻断上述通路，但对CDK2变异引起的异常激活无效。新一代CDK2/4/6i库莫西利在阻断CDK4/6-cyclin D复合物激酶活性的基础上进一步阻断了CDK2，发挥了更强的抗肿瘤效果。
CDKs的关键机制
CDK4和CDK6在不同的细胞中表达不同，如乳腺癌细胞G1期主要由CDK4驱动，淋巴细胞白血病G1期则主要由CDK6驱动。CDK6大量存在于骨髓造血干细胞中，抑制CDK4/6时会引起骨髓抑制，而传统CDK4/6i最常见的不良反应即为骨髓抑制[7，8]。因此，针对乳腺癌开发高效抑制CDK4、低选择性抑制CDK6的CDK抑制剂有助于从机制层面增强抗肿瘤效果，减少骨髓抑制不良反应。此外，对于HR+/HER2-乳腺癌，CDK2激活是内分泌治疗及CDK4/6i治疗重要的耐药机制，在CDK4/6i的基础上进一步强化CDK2的抑制作用，也是围绕CDK优化临床策略的重要方向[9]。
库莫西利作为全球首款CDK2/4/6抑制剂，在结构上进行了全面优化：其异丙基吲哚母核增强与靶蛋白结合作用，具有更高的CDK4选择性；还能与CDK2的铰链区形成双氢键，稳定发挥CDK2抑制作用。在同等试验条件下IC50 ratio:CDK6/CDK4为1.4，高于哌柏西利的0.2和阿贝西利的1.2，其高选择抑制CDK4、低选择抑制CDK6的特点较传统CDK4/6i更为突出，可在保持强效抗肿瘤效果的同时，降低骨髓抑制的发生。令人更加关注的是，库莫西利独特的CDK2抑制剂机制，将进一步克服传统CDK4/6i的耐药问题，为临床提供全新机制的治疗选择[10]。
势如破竹，谱绘乳腺癌CDK2/4/6i时代蓝图
基于库莫西利从机制到临床的全面优化，NMPA正式批准其上市应用，成为了全球首款广泛可及的CDK2/4/6i，在HR+乳腺癌的治疗史上树立了新的里程碑。乳腺癌CDK2/4/6i时代的开启，不仅仅是中国民族药企从跟跑到领跑的转变，更是中国新药研发实力跃居全球一流水平的展现。
不久前的欧洲肿瘤内科年会（ESMO）上，由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士、江苏省人民医院殷咏梅教授领衔的库莫西利联合氟维司群一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的CULMINATE-2研究以最新突破摘要（LBA）形式登临国际舞台，较氟维司群显著改善了mPFS（未达到vs 20.2个月，HR 0.56，P=0.0004），再次引发与会国际专家热烈反响[11]。2025年7月，库莫西利用于既往未经治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌适应症的上市申请已获得NMPA受理，有望于2026年获批。同时，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授牵头的库莫西利用于HR+早期乳腺癌辅助强化临床研究入组已经结束，研究结果预计于2027公布。
展望未来，研发步履不停，在库莫西利循证医学证据不断丰富的背景下，一幅CDK2/4/6i全面布局乳腺癌的恢弘蓝图正在徐徐展开。
参考文献
[1]Han B，Zheng R，Zeng H，et al.Cancer incidence and mortality in China，2022.J Natl Cancer Cent.2024;4(1):47-53.Published 2024 Feb 2.doi:10.1016/j.jncc.2024.01.006
[2]Clarke CA，Keegan TH，Yang J，et al.Age-specific incidence of breast cancer subtypes:understanding the black-white crossover.J Natl Cancer Inst.2012;104(14):1094-1101.doi:10.1093/jnci/djs264
[3]Lei JT，Anurag M，Haricharan S，Gou X，Ellis MJ.Endocrine therapy resistance:new insights.Breast.2019;48 Suppl 1(Suppl 1):S26-S30.doi:10.1016/S0960-9776(19)31118-X
[4]殷咏梅.库莫西利（TQB3616）联合氟维司群治疗激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌：一项随机、双盲、平行对照的3期临床试验.2024 CSCO创新专场口头报告.
[5]Wang X，Zhao S，Xin Q，et al.Recent progress of CDK4/6 inhibitors’current practice in breast cancer[J].Cancer Gene Therapy，2024，31(9):1283-1291.DOI:10.1038/s41417-024-00747-x.
[6]Sherr CJ，Beach D，Shapiro GI.Targeting CDK4 and CDK6:From Discovery to Therapy.Cancer Discov.2016;6(4):353-367.doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0894
[7]Scheicher R，Hoelbl-Kovacic A，Bellutti F，et al.CDK6 as a key regulator of hematopoietic and leukemic stem cell activation.Blood.2015;125(1):90-101.doi:10.1182/blood-2014-06-584417
[8]葛睿，王碧芸，江泽飞，等.乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J].中华肿瘤杂志，2022，44(12):1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578.
[9]Gerosa R，De Sanctis R，Jacobs F，et al.Cyclin-dependent kinase 2(CDK2)inhibitors and others novel CDK inhibitors(CDKi)in breast cancer:clinical trials，current impact，and future directions.Crit Rev Oncol Hematol.2024;196:104324.doi:10.1016/j.critrevonc.2024.104324
[10]Xu Z，Liu Y，Song B，et al.Discovery and preclinical evaluations of TQB3616，a novel CDK4-biased inhibitor.Bioorg Med Chem Lett.2024;107:129769.doi:10.1016/j.bmcl.2024.129769
[11]Erwei.Song，Yinyong.Yin，Jianli.Zhao，et al.Culmerciclib Plus Fulvestrant as First-Line Treatment for HR+/HER2-Advanced Breast Cancer:A Phase 3 Trial(CULMINATE-2).ESMO 2025：LBA25.
京公网安备 11010502033352号