杨谨教授&Hope S. Rugo教授：共谈中国原研新药进展，探讨ADC与CDK2/4/6抑制剂如何重塑乳腺癌治疗格局
在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2025）的舞台上，来自中国的研究数据备受瞩目。中国原创新药——抗HER2双特异性ADC TQB2102和CDK2/4/6抑制剂库莫西利（Culmerciclib）的最新研究成果接连亮相世界舞台，展现了中国在乳腺癌药物研发领域的创新实力与全球影响力。《肿瘤瞭望》特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授和国际知名乳腺癌专家——美国希望之城综合癌症中心Hope S.Rugo教授，围绕这两款代表性药物的突破性数据、临床潜力及其如何推动全球治疗格局演变展开深度对话。
编者按：在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS 2025）的舞台上，来自中国的研究数据备受瞩目。中国原创新药——抗HER2双特异性ADC TQB2102和CDK2/4/6抑制剂库莫西利（Culmerciclib）的最新研究成果接连亮相世界舞台，展现了中国在乳腺癌药物研发领域的创新实力与全球影响力。《肿瘤瞭望》特邀西安交通大学第一附属医院杨谨教授和国际知名乳腺癌专家——美国希望之城综合癌症中心Hope S.Rugo教授，围绕这两款代表性药物的突破性数据、临床潜力及其如何推动全球治疗格局演变展开深度对话。
靶点协同，疗效升级：双特异性ADC TQB2102为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗带来新突破
杨谨教授：Hope S.Rugo教授您好，非常荣幸能够采访您。中国原创新药——抗HER2双特异性ADC药物TQB2102的Ⅱ期TQB2102-II-01研究，日前由复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）。在该Ⅱ期临床试验中，我们可以看到，这一新药用于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗时，其总病理完全缓解率（tpCR）可达到76.9%。您如何看待这款新型双特异性ADC药物TQB2102在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的应用前景？
Hope S.Rugo教授：我认为TQB2102是一款非常有意思的药物。它携带的是拓扑异构酶I（Topo I）抑制剂载荷，因此在这一点上与德曲妥珠单抗（T-DXd）相似。它的药物-抗体比（DAR）设置合理。但其独特之处在于，这是一种双特异性抗体，同时识别HER2的两个不同胞外结构域，即曲妥珠单抗结合位点（ECD4）和帕妥珠单抗结合位点（ECD2）。此外，虽然它的DAR（药物抗体比）与T-DXd相似，但比T-DXd稍低。在我看来，这可能会降低治疗毒性[即我们在使用T-DXd时最担心的间质性肺病（ILD）]。
正如您指出的，最近发表在JCO上的那项研究包含了四个队列，我认为这是一个设计非常精妙的研究。因为这项试验实际上是真正尝试去满足美国食品药品监督管理局（FDA）“Project Optimus”项目的建议目标。该研究对患者的治疗反应非常关注，他们观察了6个周期对比8个周期，以及两种不同的剂量水平的患者情况[6.0 mg/kg、6周期（队列1），6.0 mg/kg、8周期（队列2），7.5 mg/kg、6周期（队列3），7.5 mg/kg、8周期（队列4）]。有趣的是，患者毒性特征非常好。中性粒细胞减少症最常见，其次常见的是发生率约为10%的一些肝酶异常，且均可恢复。
图1.TQB2102-II-01研究流程中患者分配图
在每个队列的26例患者中，pCR率从50%-70%不等。我认为这是非常令人感兴趣的结果，因为如果您看8个周期的治疗，再回顾规模更大的DESTINY-Breast 11（DB-11）研究，可以看出单用T-DXd治疗8个周期并没有带来很高的pCR率，其pCR率只有40%多，所以我认为这是很有趣的。
图2.各队列（A）及按HR状态划分患者（B）的tpCR率
我也将关注III期临床试验的结果，以更好地了解该药将在何处发挥作用。因为我认为这种具有高pCR率且毒性较低的药物（尤其是在ILD和恶心等风险发生方面），对我们来说可能是一个巨大的进步，当然，我们也非常关注该药物在HER2低表达乳腺癌中的作用，以及其在脑转移治疗中的潜力。
杨谨教授：您刚才提到了DB-11研究。在这项研究中，我们可以看到不同的治疗方案，例如先给予4个疗程的T-DXd，随后再给予4个疗程的THP。因此，在这一新的新辅助治疗策略中，我们看到了ADC联合双抗体及化疗的组合。您认为，在未来HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗中，是否有可能省略化疗，或者仅使用新的ADC药物（例如双特异性ADC）来替代这种联合方案？
Hope S.Rugo教授：这是一个非常好的问题。但我认为，我们从DB-11研究以及其他不同亚型的研究中学到了一个非常重要的事实，那就是即便我们将肿瘤归类到不同的“篮子”中，其生物学异质性依然非常显著。因此，序贯的无交叉耐药化疗仍然是我们的标准治疗基础。
DB-11研究也是一个规模较大的临床研究，其入组了900多例患者。基于此我认为，如果我们希望在部分患者中减少甚至避免传统的“裸化疗”（需要强调的是，ADC本身仍然属于化疗的一种形式），策略应当是将ADC前移使用。我认为很明确的是，如果在4个疗程后患者未能获得理想的治疗反应，就应当调整治疗方案。如果患者反应良好，就完成ADC治疗。或者，如果通过影像学和活检发现在4个疗程后仍有一定阈值的残留病灶，就换用THP。
未来我们将继续观察这一策略。我认为，这对于个体化调整治疗强度具有重要意义，即对疗效不佳的患者加强治疗，而对疗效显著的患者则适当减轻治疗。
杨谨教授：是的，我也同意您的观点。
HR+/HER2-乳腺癌治疗新突破：中国原研CDK2/4/6抑制剂的崛起
杨谨教授：第二个问题是关于另一款中国原创新药——库莫西利（Culmerciclib）。您知道，这是一种CDK2/4/6抑制剂。在中国，该药物已在HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线和二线治疗中完成了两项III期临床试验。在今年的ESMO大会上，宋教授报告了CULMINATE-1临床试验。您如何看待这款新的CDK2/4/6抑制剂在HR+/HER2-转移性乳腺癌中的应用？
Hope S.Rugo教授：我认为这是一个非常有吸引力的治疗策略。以往其他CDK2/4/6抑制剂在研发过程中存在一定程度的毒性，从而限制了其进一步推进。这款药物的中性粒细胞减少发生率非常低，≥3级中性粒细胞减少更接近阿贝西利的水平，同时又没有腹泻这一问题。
所以我认为该研究一个关键问题在于试验设计。其研究结果令人印象深刻，这款药物的耐受性也非常好。但如果要替代其他CDK4/6抑制剂（既往已经上市的CDK4/6抑制剂在全球许多地区专利即将到期、价格也会下降），那么理想的做法应当是这种CDK4/6抑制剂进行直接比较，这一点非常重要，例如与瑞波西利在疗效和毒性方面进行对照。我们知道，瑞波西利在少数患者中会出现肝酶异常，这一点确实令人担忧。因此，如果能够在避免这些毒性的同时，也减少中性粒细胞减少并且不出现腹泻，即便疗效相当，也将是一个重大进步。
我认为另一个非常有趣的方向是：在CDK4/6抑制剂治疗失败后，CDK2/4/6抑制剂是否能够更有效地进行挽救治疗。因为我们知道，耐药机制可能通过CDK2途径介导，而更强效的CDK4抑制似乎同样重要。因此，我认为这一药物具有很大的潜力，也非常期待III期临床试验的结果。
杨谨教授：您认为CDK2抑制在克服CDK4/6抑制剂相关的内分泌耐药方面是否非常重要？未来针对HR+/HER2-转移性乳腺癌，新一代CDK4/6抑制剂，或联合CDK2/4/6抑制剂的方案，是否有可能取代当前的CDK4/6抑制剂？
Hope S.Rugo教授：我认为这可能非常重要。目前我们已经看到，Cyclin E的上调以及CCNE1的增加（可通过CDK2介导）似乎是一个非常重要的耐药机制。至于是在一线就使用CDK2/4/6抑制剂以延缓耐药，还是在序贯治疗中更好地实现挽救，目前我们还没有明确答案，因为CDK2/4/6抑制剂尚未与CDK4/6抑制剂直接比较。它们目前是与单药内分泌治疗进行比较，以及被作为挽救策略进行研究。所以，我认为我们需要看III期试验的结果，然后再回过头来比较CDK2/4/6抑制剂和CDK4/6抑制剂。
杨谨教授：所以在您看来，未来对于HR+/HER2-转移性乳腺癌，也许下一代的CDK4/6抑制剂，或者联合CDK2/4/6抑制剂，这些新一代药物会取代现有的CDK4/6抑制剂吗？
Hope S.Rugo教授：是的。我认为，如果这些药物成功了，并且看起来比CDK4/6抑制剂有优势，接下来的研究，就是观察高危辅助治疗的情况，但必须要与CDK4/6抑制剂进行比较，中国当然有能力快速开展相关研究，我认为那将是非常有趣的。
中国创新走向世界：合作、证据与指南更新
杨谨教授：今天我们讨论了中国原创新药，例如TQB2102和库莫西利。近年来，一些由中国研发的新药取得了非常好的成果。我也在今年的圣加仑国际乳腺癌大会上看到过您的相关观点。您如何看待中国新药研发的前景？
Hope S.Rugo教授：这是一个很好的问题。我认为中国在新药研发方面做得非常出色，关键在于如何将这些成果推广并验证于更广泛的全球人群，这是非常重要的。目前我认为一个非常关键的变化是：中国的一些公司研发出了非常有创新性的药物，例如VEGF与PD-1/PD-L1的双特异性抗体，还有我们刚才讨论的新型ADC，以及许多新型口服小分子药物，并与西方大型制药公司展开合作，从而促成了高质量的临床试验。这不仅可以快速推进这些药物的研发，同时也在更广泛的患者群体中进行测试，以兼顾药物基因组学差异及治疗顺序的差异等。
我认为这是一种非常好的模式。我对sacituzumab tirumotecan（芦康沙妥珠单抗）的研究数据也非常感兴趣，那是来自中国的非常漂亮的数据。目前已有多项国际范围内的III期临床试验正在开展并快速推进。我认为，这种合作模式有助于将中国的创新药物推广到全球。
杨谨教授：根据您的建议，关于临床试验方面，中国学者开展研究的同时，也应当尽可能纳入更广泛的国际人群，推进国际III期临床试验。
Hope S.Rugo教授：我想是的。我认为如果有允许进行国际临床试验的合作，药物开发会更快，反之，药物开发会变慢。我认为目前有两种方法。一种是在中国开展临床试验，中国乳腺癌患者基数大，患者入组患者非常快，并且更多研究即使是在II期研究中也能获得结果，比如双特异性ADC药物TQB2102，在不到一年的时间内就开启并完成入组，并在一个月内在JCO上发表。这是非常快的，且在国际上是不太可能实现的。所以您可以说，快速推进这些研究是好的，但与此同时，如果我们能同时在国际上进行临床试验，对我来说，这将意味着加快把药物送到最需要它的病人手中的进程。
杨谨教授：所以我们希望像您这样的国际著名乳腺癌专家，和我国的著名专家一起，共同开发新药，在我国进行Ⅲ期临床试验。最后一个问题。您知道，中国有自己的临床指南，例如《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2025版）》和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》。一些新药已经通过研究验证其价值，并有望被推荐进入指南。您认为，对于中国原创的新药，未来是否有可能进入国际指南，例如ESMO或ASCO指南？
Hope S.Rugo教授：我认为我们之前谈论的内容就与此相关，药物若要进入覆盖更广泛人群的国际指南，必须要有数据支持，即有在异质性患者群体中的数据。因为我们确实会看到不同的毒性反应，药物基因组学存在差异，疾病本身也存在差别。我们已经看到了一些关于乳腺癌异质性的研究数据，如对比中国与一些西方国家（欧洲和美国）的研究，在三阴性乳腺癌基底样型的患者中存在差异。
因此，我们需要开展能够在不同种族和族裔的广泛人群中同时证明安全性与有效性的研究。只有在获得这些数据后，才能将药物纳入指南。药物在哪里研发并不是问题，关键在于是否具备这些数据。我认为，仅在中国进行的研究，可能无法满足国际指南的要求，因为我们并不清楚其在更广泛人群中的表现。当然，总体而言，我们看到的疗效结果往往是相当一致的。随着越来越多来自中国的独特创新药物出现，我认为在获得更广泛人群数据后，这些药物将有机会进入国际指南。
杨谨教授：因此，对于新药而言，我们不仅要关注其疗效，安全性同样非常重要。
Hope S.Rugo教授：是的，我们需要两者兼顾，同步推进。
杨谨教授
医学博士、主任医师/教授、博士生导师
西安交通大学第一医院癌症中心主任
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤专业委员会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师学会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会委员兼乳腺学组副主任委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会乳腺专业委员会副主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
陕西省五一巾帼标兵
主持国家自然科学基金面上项目5项
获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项
Hope S.Rugo教授
希望之城综合癌症中心
希望之城女性癌症项目主任、乳腺肿瘤内科主任、医学肿瘤学与治疗学研究系教授
美国临床肿瘤学会（ASCO)委员
乳腺癌转化研究联盟(TBCRC）成员
联盟（前CALGB）乳腺委员会成员
随机Ⅱ期I-SPY2药物实验安全委员会主席
乳腺癌研究基金会（BCRF）资助的多中心免疫治疗临床研究首席研究员
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