2025年对于中国HR+/HER2-晚期乳腺癌意义非凡：戈沙妥珠单抗（SG）凭借EVER-132-002研究正式在中国获批适应症，成为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌的首个Trop-2 ADC。随后，德达博妥单抗（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）等Trop-2 ADC的一系列进展也为临床带来了更多选择。与此同时，抗HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的研究数据不断积累，为抗HER2治疗再添新的循证医学证据。2025年一系列的ADC新进展、新适应症获批将开启内分泌耐药后的全新治疗格局，将为2026年的指南更新与临床实践指引新的方向。
编者按：在HR+/HER2-晚期乳腺癌克服内分泌耐药的发展道路上，抗体偶联药物（ADC）正在引领治疗理念的更新，并发挥着中流砥柱的作用。值此年终岁尾之际，湖南省肿瘤医院欧阳取长教授特别归纳整理如下，以期为读者带来更多思考：
2025年对于中国HR+/HER2-晚期乳腺癌意义非凡：戈沙妥珠单抗（SG）凭借EVER-132-002研究正式在中国获批适应症，成为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌的首个Trop-2 ADC。随后，德达博妥单抗（Dato-DXd）、芦康沙妥珠单抗（SKB264）等Trop-2 ADC的一系列进展也为临床带来了更多选择。与此同时，抗HER2 ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的研究数据不断积累，为抗HER2治疗再添新的循证医学证据。2025年一系列的ADC新进展、新适应症获批将开启内分泌耐药后的全新治疗格局，将为2026年的指南更新与临床实践指引新的方向。
PART 01
破解内分泌耐药，ADC主导治疗格局
我国乳腺癌是女性第二高发恶性肿瘤，年新发逾35.72万例[1]，其中约70%为HR+乳腺癌，是最常见的亚型[2]。对于晚期HR+乳腺癌而言，内分泌联合CDK4/6i为一线标准治疗方案，中位无进展生存期（PFS）为23.8个月~33.6个月[3，4]，内分泌经治后进展是临床不得不面对的问题。目前，国内外指南均建议内分泌经治后进展患者若仍可接受内分泌治疗，则可考虑内分泌±靶向治疗方案；若为内分泌耐药，则ADC是重要的治疗选择。
《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2025 v5》（《NCCN指南》）指出，对于内脏危象或内分泌难治的晚期复发HR+/HER2-患者，二线治疗推荐ADC方案。其中HER2低表达或超低表达患者推荐T-DXd；不适合T-DXd者，SG（category 1，preferred）作为优选方案，Dato-DXd为其他推荐方案（other recommended regiment）[5]。
《NCCN指南》对内脏危象或内分泌难治的晚期复发HR+/HER2-乳腺癌推荐方案
《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）转移性乳腺癌在线指南（2025 v1.2）》（《ESMO在线指南》）同样建议对于内分泌难治且经化疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌人群，抗HER2 ADC与Trop-2 ADC均为有效治疗选择。其中，T-DXd用于HER2低表达或超低表达人群；若患者为化疗经治且非HER2低表达，则可选择SG（I，B，MCBS 4）或Dato-DXd（I，B），由MCBS评分可见SG的疗效和生存质量更受认可、为优选的Trop-2 ADC[6]。
《ESMO在线指南》建议不适合ET±靶向治疗HR+/HER2-乳腺癌患者使用ADC或化疗
国内方面，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025》（《CSCO BC指南》）指出HR+/HER2低表达晚期乳腺癌在CDK4/6i经治后可选择抗HER2 ADC或Trop-2 ADC。其中T-DXd为Ⅰ级推荐、1A证据；SG为Ⅱ级推荐、1A证据，SKB264为Ⅱ级推荐、2A证据，Dato-DXd为Ⅲ级推荐[7]。
《CSCO BC指南》对HR+/HER2低表达晚期乳腺癌解救治疗推荐方案
PART 02
Trop-2 ADC，更前线序，更多选择
戈沙妥珠单抗（SG）
回望2025年，在年初的3月18日，中国HR+/HER2-晚期乳腺癌迎来重要的里程碑时刻——SG获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过内分泌治疗且≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、1+或2+/ISH-）的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者，成为我国HR+/HER2-乳腺癌领域首个获批的Trop-2 ADC。
国内适应症的批准主要基于Ⅲ期EVER-132-002研究的阳性结果。对于331例内分泌经治且既往接受过2-4次系统性化疗后进展的亚裔HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（中国大陆占70%），SG较医生选择化疗方案（TPC）显著改善了盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的mPFS，HR为0.67（95%CI 0.52-0.87，P=0.0028），6个月、9个月和12个月PFS率均显著提升近2倍；中位无进展生存期（OS）得到有临床意义的改善，为21.0个月vs.15.3个月（HR=0.64，95%CI 0.47-0.88，名义P值=0.0061）。亚组分析显示，无论CDK4/6i经治与否、无论HER2 0还是低表达、SG均显示一致的获益。在生活质量方面，五水平五维健康量表（EQ-5D-5L）评分和生活质量视觉模拟量表（EQ-VAS）评分显示，戈沙妥珠单抗在治疗结束时较基线下降幅度均小于TPC，确证了其生活质量优势[8，9，10]。
2025年年中欧洲肿瘤内科学会靶向抗癌亚洲大会（ESMO TAT Asia）发布了EVER-132-002研究中国大陆人群数据。中国大陆患者的回顾性亚组中共有232例患者，约43%的患者为CDK4/6i经治，约56%的患者在转移阶段既往接受过2线化疗。结果显示，SG较TPC改善了BICR评估的mPFS，为5.5个月vs 4.1个月（HR 0.622，95%CI:0.457-0.846）。在OS方面，SG较TPC同样取得了有临床意义的改善，为20.5个月vs 15.1个月（HR 0.583，95%CI:0.401-0.847），降低了41.7%的死亡风险，较全人群降低死亡风险程度具有更大获益的趋势。安全性方面，中国大陆人群与全人群表现一致，以血液学毒性、腹泻为主，具有较好的耐受性和可控的安全性[11]。
EVER-132-002研究中国大陆人群PFS和OS
德达博妥单抗（Dato-DXd）
在年中的8月22日，中国NMPA批准HR+/HER2-乳腺癌领域的第二款Trop-2 ADC Dato-DXd，用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期疾病阶段接受过至少一线化疗的不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（定义为IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的乳腺癌成人患者。
此项适应症的获批主要基于关键Ⅲ期TROPION-Breast01研究。该研究纳入732例既往内分泌治疗失败、1-2线化疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1:1予以Dato-DXd和研究者选择的化疗（ICC）。全人群研究结果显示，Dato-DXd较ICC显著延长BICR评估的mPFS，为6.9 vs 4.9个月（HR 0.63，95%CI：0.52–0.76，P<0.0001）[12]，2025年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)虚拟全体会议（ESMO Virtual Plenary）更新了OS结果显示无显著获益，为18.6个月vs 18.3个月(HR 1.01，95%CI 0.83-1.22)[13]。在安全性方面，Dato-DXd≥3级不良事件发生率为22%，需特别关注的不良事件包括口腔炎/口腔黏膜炎、眼毒性和间质性肺病（ILD），临床实践中需进行有效监测与管理。
TROPION-Breast01研究PFS与OS
芦康沙妥珠单抗（SKB264/Sac-TMT）
2025年，SKB264在HR+/HER2-晚期乳腺癌也取得了一定进展，但目前还未获批适应症。ESMO年会公布了SKB264的关键III期OptiTROP-Breast02研究。该研究纳入399例接受过1-4线化疗（约43%为1线化疗经治），且至少接受过1次CDK4/6i、内分泌治疗及紫杉类治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按1：1予以SKB264和ICC治疗。结果显示，SKB264较ICC显著延长BICR评估的mPFS，为8.3个月vs 4.1个月（HR 0.35;95%CI，0.26-0.48;P<0.0001）。OS尚不成熟。安全性方面，SKB264≥3级不良事件发生率与ICC类似(62.0%和64.8%)，以血液学毒性、口腔黏膜炎最为常见，有1.5%的患者出现ILD，临床实践中需注意相关事件的管理[14]。
OptiTROP-Breast02研究BICR评估的PFS
PART 03
抗HER2 ADC，深度拓展循证证据
德曲妥珠单抗（T-DXd）
在年初的1月27日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准T-DXd在HR+/HER2超低表达（IHC 0，存在细胞核膜染色）晚期乳腺癌的应用。这一国际适应症的扩展主要基于III期DESTINY-Breast06研究。该研究纳入了866例转移阶段未接受过化疗、转移阶段接受过≥1线内分泌±靶向治疗失败的HR+/HER2低表达或超低表达乳腺癌患者，并取得了PFS阳性结果。
DESTINY-Breast06研究ITT人群PFS
在HR+/HER2低表达方面，2025年DESTINY-Breast04研究更新长期生存分析结果。在既往接受过1-2线化疗、内分泌经治的HER2低表达晚期HR+乳腺癌亚组人群中，中位随访32.0个月显示，T-DXd和TPC的mOS为23.9个月vs 17.6个月（HR 0.69;95%CI 0.55–0.87），mPFS为9.6个月vs 4.2个月（HR 0.37;95%CI 0.30-0.46），安全性与既往表现一致。
DESTINY-Breast04研究HR+/HER2低表达人群OS
PART 04
展望未来，ADC绘就乳腺癌治疗新蓝图
回首2025年，ADC药物在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域成果斐然，Trop-2靶点的进展琳琅满目，HER2靶点的探索愈加深入。在Trop-2 ADC发展方面，SG再次证明了包括中国人群在内的亚洲患者、内分泌耐药和化疗经治后显著的生存获益和生活质量的提升，成为首个国内获批的Trop-2 ADC，并凭借着夯实的循证证据成为了当前国际指南中推荐等级最高的Trop-2 ADC。结合TROPiCS-02研究，SG也是目前唯一获得PFS和OS双重获益的Trop-2 ADC，极具临床实践参考意义。同时，Dato-DXd与SKB264的积极数据，进一步丰富了Trop-2 ADC的治疗矩阵，为临床带来了更多选择，但要注意临床实践中的不良反应管理。在抗HER2 ADC发展方面，T-DXd循证医学证据进一步深化与丰富，巩固了临床应用的实践依据。
展望未来，随着ADC的循证医学证据不断丰富、可及性不断增强，我们一方面期待2026年国内指南指导意见革新；另一方面在临床实践中如何优化用药序列、遴选优势治疗人群、有效管理ADC独特的不良事件等问题都需要更进一步地探索与考量，以期最终实现最大化患者获益。相信随着更多循证医学证据的深入探索，患者的生存获益和生活质量保障必将得到持续提升，推动着HR+/HER2-晚期乳腺癌走向治愈的最终目标。
参考文献
[1]Zheng RS，Chen R，Han BF，et al.Zhonghua Zhong Liu Za Zhi.2024;46(3):221-231.doi:10.3760/cma.j.cn112152-20240119-00035
[2]Clarke CA，Keegan TH，Yang J，et al.Age-specific incidence of breast cancer subtypes:understanding the black-white crossover.J Natl Cancer Inst.2012;104(14):1094-1101.doi:10.1093/jnci/djs264
[3]Tripathy D，Im SA，Colleoni M，et al.Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive，advanced breast cancer(MONALEESA-7):a randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.2018;19(7):904-915.doi:10.1016/S1470-2045(18)30292-4
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[5]NCCN Guidelines 2025.v5 Invasive Breast Cancer.Available at[2025.12.11]:https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
[6]ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines，v1.2 April 2025.Available at[2025.12.15]:https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-metastatic-breast-cancer-living-guideline/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/hr-positive-her2-negative-metastatic-breast-cancer/de-novo-mbc-or-recurrence-12-months-after-the-end-of-adjuvant-et-et-sensitive-naive/sub-diagrams/hr-her2-mbc-pd-not-candidate-for-et-targeted-therapy
[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织编写.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2025.北京:人民卫生出版社.2025.04.
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[9]Sohn J，Wang S，Xu B，et al.2024 SABCS P2-09-25:Subgroup Analyses From the Phase 3 EVER-132-002 Study of Asian Patients With HR+/HER2-Metastatic Breast Cancer.2024 SABCS abs#1993
[10]Dai M S，et al.Health-Related Quality of Life(HRQOL)in the Ever-132-002 Study of Sacituzumab Govitecan(SG)VS Treatment of Physician’s Choice(TPC)in Asian Patients with HR+/HER2-MBC.GBCC 2024.
[11]Shusen Wang，Min Yan，et al.Sacituzumab govitecan(SG)vs treatment of physician’s choice(TPC)in Chinese patients(pts)with hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative(HR+/HER2–)metastatic breast cancer(mBC):subanalysis of the results from the phase 3 EVER-132-002 study.2025 ESMO TAT Asia Poster#14eP.
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[14]Man Li，Ying Fan，Huihui Li，et al.LBA23-Sacituzumab tirumotecan(sac-TMT)vs investigator’s choice of chemotherapy(ICC)in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive，HER2-negative(HR+/HER2-)breast cancer(BC):Results from the randomized，multi-center phase III OptiTROP-Breast02 study.2025 ESMO LBA23.
欧阳取长教授
湖南省肿瘤医院
乳腺内科主任，二级主任医师，医学博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
《中华肿瘤杂志》通讯编委
JournalofClinicalOncology中文版编委
《肿瘤药学》副主编
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